L'acido zoledronico inibisce la crescita del cancro

Titolo originale:

Zoledronic Acid Inhibits Cancer Growth

Contenuto del libro:

L'aminobisfosfonato acido zoledronico (ZOL) ha suscitato grande attenzione per la sua notevole attività antitumorale, anche se il suo meccanismo d'azione dettagliato rimane poco chiaro. Qui dimostriamo l'esistenza di una via di stabilizzazione nucleare GSK3-NFATc2 che promuove la crescita del cancro in vitro e in vivo e che funge da vero e proprio bersaglio dello ZOL.

In particolare, la serina/treonina chinasi GSK3 stabilizza NFATc2 nucleare attraverso la fosforilazione del dominio SP2 ricco di serina, proteggendo così il fattore di trascrizione dalla proteolisi mediata dalla E3-ubiquitina ligasi HDM2. ZOL interrompe questa via di stabilizzazione di NFATc2 attraverso due meccanismi, ovvero l'inibizione di GSK3 e l'induzione dell'attività di HDM2. In seguito all'accumulo nucleare, HDM2 indirizza NFATc2 non fosforilato per l'ubiquitinazione ai residui di lisina accettori K-684/K-897 e quindi etichetta il fattore per la successiva degradazione proteasomica.

Al contrario, la fosforilazione serinica costitutiva del dominio SP2 indotta da mutagenesi impedisce a NFATc2 l'ubiquitinazione mediata da HDM2 e la degradazione da parte di ZOL. In conclusione, questa relazione dimostra un ruolo critico del ciclo di segnalazione GSK3-HDM2 nella regolazione della stabilità della proteina NFATc2.